El ocaso de las moléculas: apoptosis
La Tierra
Cuando era niño, acompañaba a mis padres a sus viajes al exuberante Istmo de Tehuantepec, allá en las profundidades meridionales de Oaxaca. Las noches se teñían de cenas en la casa de mi abuela materna, o en ocasiones, en la de mi abuelo paterno. Guardo en la memoria la estampa de esos días, las pláticas que se extendían por horas en compañía de mis padres y mis abuelitos. Las marcas del tiempo se insinuaban con delicadas arrugas en sus manos y en sus semblantes plenos de historia. Con el paso de los años, sus cabezas se tornaron más blancas y plateadas, sus voces más cansadas, sus cuerpos tenues y frágiles; sin embargo, perpetuaba la dulzura.
En la adolescencia, tuve inquietudes sobre lo que se sentía envejecer, saber cuál es la travesía celular que desencadena este proceso. El enigma de este misterio fue aumentando en mis años de universidad. Lamentablemente, y con gran dolor, para entonces mis abuelos ya habían fallecido, ambos de edad muy avanzada, muy lúcidos y, hasta donde cabe decirlo, saludables. Como dice la gente, eran de “buena madera”.
“Empezamos a morir desde el día que nacemos”, le escuché decir a alguien una vez. No estoy del todo de acuerdo, pero es evidente que la vida es un proceso continuo que culmina con la muerte, sin importar las múltiples formas en que la vida cesa. Me llama la atención lo que la gente llama “muerte natural”: una muerte derivada del envejecimiento, el desgaste y deterioro de sistemas y tejidos al paso del tiempo.
Pero, ¿cómo podemos explicar molecularmente el envejecimiento?
La Organización Mundial de la Salud define el “envejecimiento” desde un punto de vista biológico: es “el resultado de la acumulación de una gran variedad de daños moleculares y celulares a lo largo del tiempo, lo que lleva a un descenso gradual de las capacidades físicas y mentales, a un mayor riesgo de enfermedad y, en última instancia, a la muerte. Estos cambios no son lineales ni uniformes, y su vinculación con la edad de una persona en años es más bien relativa. La diversidad que se aprecia en la vejez no es una cuestión de azar” [1].
Existen diversas teorías que tratan de explicar por qué envejecemos; entre las más aceptadas se encuentran la teoría del envejecimiento programado (encendido y apagado de genes), la del reloj biológico regulado por hormonas, y la del debilitamiento por envejecimiento del sistema inmune y el ataque autoinmune. Las tres teorías coinciden en que el envejecimiento (también llamado senescencia) finalmente es producto de una serie de eventos celulares programados, que a su vez constituyen un intrincado complejo de procesos moleculares.
Independientemente de cuál haya sido la causa del envejecimiento celular y los eventos moleculares que la acompañaron, el resultado final de las células será su muerte, un tipo de muerte denominada apoptosis. Existen diferentes tipos de muerte celular, pero podemos agruparlas en dos tipos: la muerte accidental y la muerte celular regulada o programada. En la segunda se encuentran la apoptosis, la necrosis regulada (necroptosis), la muerte celular dependiente de autofagia, la apoptosis, la ferroptosis, la NETosis, entre otras [2].
El enigma de la vejez: moléculas que caen en el tiempo
La palabra “apoptosis” tiene su origen etimológico en el griego apó, que significa “desde”, y ptōsis que significa “caerse”. La fusión de estas dos palabras es una alusión a los eventos naturales de desprendimiento de células y tejidos, la caída de hojas de los árboles en el otoño, la eliminación normal de células viejas o dañadas en la piel, la eliminación de parte del tejido uterino durante la menstruación.
La apoptosis es un proceso necesario para todos los tejidos del cuerpo. Es necesaria debido a su papel fundamental en el mantenimiento de la salud y el equilibrio de los tejidos. Se trata de un proceso altamente regulado y controlado que permite a las células dañadas, envejecidas o células que ya no son necesarias, a autodestruirse de manera programada. La muerte celular por apoptosis y la supervivencia celular ocurren naturalmente desde que inicia nuestro desarrollo en el vientre materno cuando somos embriones, continúa cuando nacemos y no se detiene hasta que morimos. Los constantes cambios celulares que ocurren a lo largo de la vida son caracterizados por el nacimiento de nuevas células y la muerte de las viejas o enfermas; son de suma importancia para el mantenimiento del estado de equilibrio entre todos los sistemas del cuerpo (homeostasis), como el estado Zen del cuerpo, lo cual, es requerido para sobrevivir, regenerar, combatir y funcionar de forma adecuada.
Si hay un desequilibrio entre la cantidad de células que mueren y las que sobreviven, pueden surgir problemas de salud. Se ha visto en infecciones donde microorganismos que requieren nuestras células para vivir, causan daño, como en el paludismo o malaria, una infección producida por un parásito sanguíneo llamado Plasmodium. Este parásito se aloja en células del hígado y glóbulos rojos humanos. Este y otros microorganismos intracelulares necesitan alojarse en células humanas para alimentarse y sobrevivir en ellas, de tal forma que poseen sistemas moleculares que funcionan como mensajes químicos que le “dicen” a la célula: “No te mueras, necesito que sigas viva para mantenerse y reproducirse”.
Imagina a un familiar incómodo que se ha quedado en tu casa por mucho tiempo y se niega a irse. Este familiar te dice: “No me corras, necesito estar en esta casa para que seguir disfrutando de todas las comodidades y beneficios”. Este familiar representa al microorganismo intracelular. Los parásitos intracelulares son como “inquilinos no deseados” en el cuerpo, ya que se multiplican y crecen sin control, compitiendo por los recursos y el espacio que las células sanas necesitan para funcionar correctamente.
Al igual que el familiar incómodo que no quiere irse de la casa, los microorganismos intracelulares, intentan perpetuarse a expensas del cuerpo hospedero, lo que puede llevar a problemas de salud graves si no se controlan a través de tratamientos médicos adecuados. Esto significa que algunos microorganismos poseen la habilidad de bloquear la muerte celular e inducir la supervivencia de la célula a su favor. Otro ejemplo de enfermedad que inhibe la apoptosis es el cáncer: la muerte celular se da en menor grado o se encuentra bloqueada por completo, y en su lugar se activan señales moleculares que inducen la supervivencia celular.
Existe un grupo de enfermedades a las que conocemos como autoinmunes. El sistema de defensa del cuerpo es como un ejército que protege una ciudad (cuerpo) de los invasores (microorganismos). En algunas enfermedades de este tipo, el ejército se descontrola y comienza a atacar a sus propios ciudadanos (tejidos del cuerpo), lo cual puede causar mucho daño porque muchas células comienzan a morir (apoptosis). Por supuesto, puede afectar a diferentes partes del cuerpo y causar problemas graves [3, 4]. En estas enfermedades ocurre lo contrario de las infecciones intracelulares y el cáncer (con inhibición de la apoptosis). En cierto sentido, todas comparten el hecho de estar relacionadas con un desequilibrio entre muerte y supervivencia celulares.
El intrincado baile entre la vida y la muerte
Así como los años tejían su historia en los rostros de mis abuelos, la muerte celular por apoptosis se erige como una trama artesanal, una suerte de bordado que se despliega en el interior de las células. Imagina un mapa sobre la pared, como si fueran circuitos electrónicos en una antigua nave espacial o la enrevesada maraña de carreteras en una metrópolis sin fin. Este bordado de señales celulares, que nos recuerda a los hilos de la vida, se entrelaza en tres etapas coreografiadas: el despertar inicial, la danza de ejecución y, finalmente, el silencioso declive celular, como el susurro de la vejez en los abrazos de mis amados abuelos.
La apoptosis puede ser iniciada a través de dos vías: la extrínseca y la intrínseca. En la primera participan unas proteínas ubicadas en la membrana de la célula llamadas receptores de muerte, que funcionan como pequeñas antenas, y son capaces de detectar cuándo la célula se encuentra en un ambiente desfavorable que pone en peligro la vida y supervivencia celular. Entonces estas antenitas activan a otras moléculas dentro de la célula y estas a otras, y así se van activando diversas moléculas, como un efecto dominó. Al final se desencadenan una serie de eventos moleculares que terminan por destruir o matar a la célula.
La vía de iniciación intrínseca es un poco parecida a la extrínseca, ya que ambas desencadenan una serie de eventos moleculares que conducen a la muerte de la célula. Sin embargo, la gran diferencia de la vía intrínseca es que no se activa a través de receptores de muerte. Imagina que tu teléfono celular es como una célula en este caso. En la vía intrínseca, la célula “detecta que algo en su interior no anda bien”, de manera similar a cómo tu teléfono detecta problemas internos [5].
Por ejemplo, si tu teléfono sufre un daño grave en su hardware o software, como un cortocircuito en la batería o una falla en el sistema operativo, el teléfono puede reconocer que algo está seriamente dañado y, en lugar de seguir funcionando de manera defectuosa, se apaga automáticamente para evitar daños mayores. De manera análoga, cuando una célula experimenta un daño irreparable en su DNA, conocido como daño genotóxico, este daño actúa como una señal dentro de la célula, indicándole que es mejor que se someta a apoptosis para evitar problemas más graves [5].
Independientemente de la vía de activación de la apoptosis, durante el proceso de señalización participan una serie de moléculas involucradas en la ejecución de la muerte celular. Un grupo de estas moléculas son las caspasas; estas caspasas actúan como tijeras que van cortando (degradando) a otras proteínas celulares. Las caspasas se clasifican numéricamente en función de su propósito: las Caspasas de Iniciación (2, 8, 9 y 10), las Caspasas Ejecutoras (3, 6 y 7) y las Caspasas Inflamatorias (1, 4 y 5). Como si fueran actores que entran en escena, la Caspasa 9, en su papel principal, se entrelaza con otras moléculas para formar una trama molecular denominada apoptosoma y como si fuera una sierra de carpintero, al prenderse activa a otras sierras y éstas a su vez van cortando todo a su alrededor en el interior de la célula. [5].
Imagina que las Caspasas Ejecutoras son como cirujanos precisos, equipados con bisturís afinados, que operan dentro de la célula. Estos bisturís moleculares cortan proteínas en puntos críticos, desencadenando una serie de cambios importantes. Por ejemplo, podríamos comparar estos cortes a la manera en que un sastre experto altera un traje de forma que ya no se ajusta bien.
Dentro de los daños producidos por estos cortes en la célula, la membrana celular también se ve afectada, de tal suerte que la célula sufre cambios, ahora se ve más redondeada y compacta y empiezan a aparecer una especie de “chipotes” a la membrana como una llanta defectuosa, dando la apariencia que la membrana estuviera hirviendo, pero no es así, es la deformación de la membrana.
El núcleo también se ve afectado, se ve alterada la integridad de su membrana y el DNA se fragmenta en pedazos más o menos del mismo tamaño. Este proceso de fragmentación del núcleo se llama cariorrexis y culmina en una etapa de condensación irreversible de la cromatina, conocida como picnosis [5]. Al igual que lo que ocurre después de una fiesta en casa; donde toda la basura tiene que ser recolectada en bolsas para después tirarla; en la célula que ha muerto por apoptosis, se fragmenta y la membrana encierra los restos formando numerosos corpúsculos (bolsas de basura) o cuerpos apoptóticos. Luego, aparece el último actor en esta obra, un tipo de células denominadas macrófagos (el camión de la basura), que son como los encargados de la limpieza en el escenario celular. Con gracia y eficiencia, reconocen los cuerpos apoptóticos y los eliminan, cerrando así el telón de esta intrigante narrativa celular [5].
Podemos decir que la muerte por apoptosis se parece a una fiesta bien organizada y música a bajo volumen, donde toda la basura fue perfectamente recogida, almacenada y despachada, una muerte muy silenciosa. Mientras que la muerte por necrosis, sería como una fiesta a todo volumen, donde los fuegos artificiales, el pastel y los invitados salieron volando por las ventanas (una muerte muy ruidosa) llamando fuertemente la atención de la policía y los bomberos (el sistema inmune) y produciendo mucho daño colateral, incluso daño a tejido sano [5].
Who wants to live forever?
El envejecimiento como un proceso programado está relacionado con el envejecimiento celular, la senescencia, en la que los procesos moleculares del funcionamiento adecuado de la célula se van deteriorando con el tiempo. El resultado de dicho envejecimiento es la muerte celular, principalmente por apoptosis, la cual es silenciosa y programada. La ciencia intenta entender los procesos moleculares que llevan a la senescencia celular y todo el proceso de envejecimiento de un organismo; pero, como dice la canción de Queen, ¿who wants to live forever?, ¿quién quiere vivir para siempre?
Aunque es difícil despedirse de un ser querido, lo sabemos, considero que debemos plantearnos no un mayor tiempo de vida solamente, sino un mayor tiempo de vida con calidad. Nuestros seres queridos y aún más los de mayor edad y/o que padecen alguna enfermedad, requieren de toda nuestra atención, nuestro amor y paciencia. Debemos aspirar por darles una vida de calidad en donde se sientan queridos y comprendidos, durante el tiempo que tengan de vida; independientemente si pensamos que no nos escuchan o entienden.
Una vez le pregunté al Dr. Mario Sabán, cabalista de talla internacional, ¿qué pasa con los pacientes en etapa terminal? Él me contestó: “el alma sigue aprendiendo”. Esta respuesta me dejó reflexionando durante mucho tiempo. Nos enseña que, incluso en los momentos más críticos de la vida, la búsqueda de la comprensión y el amor perduran como fuerzas poderosas.
Mis abuelitos, que vivieron en Oaxaca y compartieron conmigo innumerables momentos memorables, también tuvieron su propia travesía en la que el tiempo dejó su huella. Pero más allá de las arrugas y las canas, siempre irradiaron sabiduría y amor. Sus vidas y sus enseñanzas continúan vivas en mí; me recuerdan que, como seres humanos, estamos conectados en un viaje de aprendizaje perpetuo. Ya sea en el resplandor de la juventud o en la serenidad de la vejez, el amor y el respeto por nuestros seres queridos siempre son eternos.
Dedicado con respeto y amor, Q.E.P.D. a:
Profra. Sobeida López Vázquez (madre de RVL)
María de Jesús Gálvez Soto y Álvaro Solano Castro (padres de SGSG)
Referencias
[1 ] Organización Mundial de la Salud. Envejecimiento y salud [Internet]. [cited 2023 Apr 23]. Available from: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health
[1 ] Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death Cell Death & Differentiation 2018 25:3 [Internet]. 2018 Jan 23 [cited 2023 Apr 23];25(3):486–541. Available from: https://www.nature.com/articles/s41418-017-0012-4
[1 ] Gutiérrez-Kobeh L, González JR, Rosalino Vázquez-López, Wilkins-Rodríguez Signaling Pathways Targeted by Protozoan Parasites to Inhibit Apoptosis. Current Understanding of Apoptosis – Programmed Cell Death [Internet]. 2018 Aug 29 [cited 2023 Apr 23]; Available from: undefined/chapters/61916
[1 ] Solano-Gálvez SG, Álvarez-Hernández DA, Gutiérrez-Kobeh L, Vázquez-López Leishmania: manipulation of signaling pathways to inhibit host cell apoptosis. Ther Adv Infect
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