La dulce historia de una molécula: lactato
SER HUMANO
Cuando era niño, un primo mayor solía molestarme cada tanto. Inventaba historias como que si guardaba una botella de refresco a punto de terminarse en el refri, se llenaría por arte de magia, o que los tacos de cabeza en realidad se hacían con una mezcla de yogur cuajado con sal y manteca de cerdo, bastante asqueroso. A la fecha no me gustan los tacos de cabeza, especialmente si son de sesos, pero esa imagen me lleva a pensar que de niño creía que el cerebro y el yogur se parecían lo suficiente para aceptar que los tacos de sesos eran de yogur.
Al crecer, entendí la verdad: que mi primo no era el mejor de todos y que los tacos de cabeza no se hacen con yogur. Aun así, el cerebro y el yogur guardan cierto parecido, pero, ¿en qué? Más allá de su aspecto o consistencia, lo que realmente tienen en común es la presencia de una molécula sencilla de apenas tres átomos de carbono y que proviene de la glucosa. Me refiero al lactato.
Gracias a las estrategias de mercado de Yakult, todos sabemos que esta bebida contiene bacterias llamadas Lactobacillus casei Shirota. Estas bacterias y otras que producen yogur, convierten el azúcar de la leche en lactato cuando no hay oxígeno en el ambiente. Durante este proceso, conocido como fermentación, se produce una pequeña cantidad de energía para seguir viviendo hasta que el aporte de oxígeno se reestablezca, además de darle un sabor acidito al yogur.
Por su parte, las células del cerebro tienen la misma capacidad: pueden convertir los azúcares del chocolate, de las frutas, de los caramelos y de las papas en energía. Esa energía que se produce se llama adenosín trifosfato o, para más corto, ATP. Se trata de una molécula que cuando se rompe, libera energía que puede aprovechar la célula.
Ahora bien, para pasar de azúcares a ATP, las células de nuestro cuerpo, incluidas las neuronas, deben concluir una serie de pasos, algo así como una línea de ensamblaje de autos en la que en cada etapa se le ponen partes hasta tener el coche listo para usarse. A veces, se requieren partes que tal vez provienen de otras fábricas; así pasa con el ATP. Hay componentes que vienen del citoplasma de la célula, como el piruvato que es enviado a la mitocondria para seguir con el proceso de producción. Suele pasar que, cuando hay demasiado piruvato, se puede enviar a otra línea de ensamblaje a producir lactato en un proceso muy similar al que hacen las bacterias cuando fermentan el azúcar de la leche.
Como viste arriba, en las bacterias y en el cerebro, el lactato tiene la misma función, la de obtener energía, pero no hablamos de una gran cantidad de energía, al menos. La fermentación sólo produce 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa en comparación a las casi 38 moléculas de ATP que se consiguen tras la respiración celular que sí requiere oxígeno. No es necesario que te pongas en modo matemático, imagina que con la fermentación le estamos poniendo 20 pesitos de gasolina al coche y con la respiración celular le pusimos 400 pesitos. Obviamente, los 400 pesitos nos dejarán recorrer más distancia y quizá hasta escaparnos al pueblito mágico vecino con los cuates, mientras que con 20 pesos de gasolina sólo daremos pena (ya mejor me voy a pata). Hasta aquí la intuición nos dice que la respiración celular genera una mayor cantidad de energía que aquella que viene de la fermentación.
Fue principalmente por esta razón que el lactato fue visto mucho tiempo como una molécula insignificante, producto de desecho, un cúmulo de la enfermedad (ya parece canción de Paquita), una sustancia producida de manera colateral para obtener apenas una pequeña cantidad de energía, insuficiente para alimentar al cerebro, el órgano más demandante de ATP de nuestro cuerpo, por lo que sólo la pelaron en los primeros años de su descubrimiento alrededor de los años 30.
Honor a quien honor merece
La historia no termina aquí, de hecho, el chisme apenas comienza. En la década de los 40, se le empezó a poner atención al lactato porque parecía tener alguna relación importante con convulsiones, trauma, infartos cerebrales y tumores, ya que les daba pistas a los doctores sobre qué tan bien les iría a los pacientes, y es que la presencia de lactato durante procesos patológicos como la epilepsia o los infartos cerebrales amortigua el daño a nuestro cerebro y permite una mejor recuperación.
Aunque la verdad no todo es tan sencillo como decir que, a más lactato, más salud, porque sabemos que cantidades muy elevadas de esta sustancia son en realidad dañinas, digo, hasta el agua es tóxica en dosis altas. Ya saben lo que dicen: “todo es veneno, nada es veneno, sólo depende de la dosis”.
Después de la década de los 40, no pasó nada interesante con el lactato, o tal vez sea la impaciencia que me gana y me obliga a dar un salto de tiempo, pues en 1994 el científico italiano Pierre Magistretti hizo un descubrimiento que cambiaría la forma en que se ve al lactato [1]. Hasta el momento hemos platicado del cerebro en general, que es un órgano muy complejo formado de muchísimos tipos de neuronas y de células gliales. Mientras las neuronas mandan impulsos eléctricos, las células gliales o células de la glía trabajan codo a codo con las neuronas, dándoles soporte, además de otras cosas como impedir que le marques a tu ex (aunque a veces es inevitable).
Pierre estudió esta comunicación entre neuronas y un tipo de glía en particular conocida como astrocitos. Él observó que astrocitos y neuronas cooperan entre sí: los astrocitos le pasan lactato a las neuronas mediante un proceso que bautizó como teoría del transporte de lactato astrocito-neurona.
Es común que, tras periodos extenuantes de actividad mental, como cuando me toca estudiar para un examen, termine agotado. No sé tú, pero lo primero que pienso en esos casos es en hacer una pausa para comer “glucosa para el cerebro” y luego me robo el Gansito que dejó mi hermano en el congelador. Cuando comemos algo dulce como un caramelo o un chocolate, los azúcares se absorben en el intestino y viajan al resto del cuerpo a través del torrente sanguíneo. Cuando el azúcar llega al cerebro, los astrocitos la toman para posteriormente convertirla en lactato que envían a las neuronas cercanas.
Es un proceso curioso. A pesar de parecerse a la fermentación que realizan las bacterias cuando no hay oxígeno en el medio, el transporte de lactato astrocito-neurona se produce de manera normal en presencia de oxígeno, así que parece ilógico que el órgano más demandante de energía haya evolucionado para echarse apenas 20 pesitos de gasolina (como lo menciono arriba). Esta aparente contradicción se aclara si vemos al cerebro más de cerca.
Por una parte, los astrocitos requieren obtener energía muy rápidamente y son menos demandantes que la neurona, así que el astrocito es feliz con el ATP que se produce al convertir el azúcar a lactato. Pero ahora, ¿qué gana la neurona con el lactato si ya se usó para obtener energía? Bueno, con oxígeno, ese lactato todavía se puede oxidar para obtener cerca de 18 moléculas de ATP por cada molécula de lactato. Digamos que los astrocitos les pasan a las neuronas la glucosa masticada y predigerida para que no se cansen innecesariamente, pero también es cierto que las neuronas pueden obtener ATP a partir de glucosa, lo que significa aún más energía.
Desde el descubrimiento de la teoría del transporte de lactato astrocito-neurona, varios científicos [2] han mostrado con sus experimentos que el lactato no es sólo un platillo más en el menú. De hecho, si se le da a elegir a las neuronas entre azúcar y lactato, prefieren lactato. El lactato además guarda relación con la modulación de varias funciones cerebrales, como la formación de memoria a largo plazo, la regulación del miedo, de la respiración, el estado de ánimo y el ritmo circadiano entre muchas otras funciones [3].
Una molécula que sigue buscando redención
Sí, sí, ya sabemos que el lactato hace un montón de cosas, pero, ¿cómo le hace? La primera respuesta es que funciona como alimento para el cerebro y sin alimento el cerebro simplemente se apaga. Así como le dijo el papá de Ratatouille a Remy: “si no comes, tu motor se puede morir” (suena bastante lógico); pero en biología las respuestas raramente son tan simples. Por ejemplo, para poder tomar una foto con el celular no es suficiente con conectarlo a la luz; debemos oprimir el botón de encendido (si es que está apagado), anotar la contraseña o el código de desbloqueo, buscar la app de la cámara, tocar el ícono y sólo entonces podemos sacar la foto, y si ya no queremos usar la app, cerramos todo y volvemos a oprimir el botón para bloquear el celular y guardarlo para ahorrar batería. En biología cualquier proceso tiene código de desbloqueo, es decir que están regulados.
En el cuerpo, las moléculas, incluyendo el lactato, no pueden aumentar de manera indefinida, y así como la luz nos dice cuándo dormir, hay sustancias que funcionan como código de desbloqueo y que le dicen a los astrocitos que le bajen dos rayitas y dejen de liberar lactato. Sustancias como el glutamato (neurotransmisor que “prende neuronas”) o el potasio son de los principales códigos de desbloqueo. Pero hay otro actor que se me hace bien interesante, un poco porque debido a su naturaleza, podría funcionar para diseñar medicamentos (en un tiempo muy lejano): es una proteína llamada receptor a hidroxiácidos carboxílicos 1 –HCA1 para abreviar, o receptor de lactato para los cuates–.
Los receptores, como el HCA1, son sustancias que se encuentran en la célula y funcionan como intermediarios si es que hay que enviar un mensaje; algo así como tú de chiquito cuando tenías que decirles a tus papás que te pidieron una cartulina a la escuela y se te olvidaba hasta las 11 de la noche del domingo… A todos nos tocó ser ese mal receptor. Nosotros de pequeños funcionábamos como esos receptores biológicos al comunicar un mensaje llevado de la escuela a nuestra casa, sólo que en el caso del HCA1, éste lleva el mensaje desde fuera de la célula hacia el interior [4]. Ya sea el glutamato, el potasio o el receptor HCA1, todos funcionan como un medio de comunicación y mensaje que los astrocitos interpretan como una alerta para poner atención a la producción y liberación de lactato y aumentarla o disminuirla según sea el caso.
Veamos más de cerca al receptor de lactato. Esta proteína se encuentra en la membrana de las neuronas y de otras células como los adipocitos, que son células encargadas de guardar grasa en nuestras lonjitas. El receptor de lactato, HCA1, permite la comunicación entre el exterior y el interior de las células donde esté usando la concentración de lactato como el medio para mandar un mensaje. La instrucción se entiende así: si hay mucho lactato, las neuronas van a responder disminuyendo su actividad, esa disminución se acompaña liberando ion potasio, que hace que los astrocitos dejen de producir lactato. La forma de las neuronas de decirle a los astrocitos que no necesitan más.
Sin embargo, en los últimos años, más que un código de desbloqueo, el receptor de lactato se ha pensado con la capacidad de mejorar a la memoria y otros procesos de plasticidad cerebral [5, 6]. Con esto en mente, imagina poder tomar un medicamento que active el receptor de lactato y nos dé una mejor memoria o facilite la pérdida de peso. Lo cierto es que en este momento sólo se trata de una idea producto de mis sueños guajiros, por ahora puedes hacer ejercicio para mejorar la memoria y bajar de peso. Si el lactato es el responsable de estas situaciones, aún es algo temprano para afirmarlo.
Hay muchas cosas que no conté sobre el lactato y el cerebro, pero lo dejaré para otra entrega, mientras tanto ya sabes qué tienen en común el cerebro y el yogur, y cuando alguien te pregunte diles que se trata del lactato y cuenta el chisme detrás de esa molécula sencilla que sigue dando mucho de qué hablar.
Referencias
[1] Pellerin, L., Magistretti, P. J. (1994). Glutamate uptake into astrocytes stimulates aerobic glycolysis: a mechanism coupling neuronal activity to glucose utilization. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91, 10625–10629.
[2] Barros, L. F., Weber, B. (2018) CrossTalk proposal: an important astrocyte-to-neuron lactate shuttle couples neuronal activity to glucose utilisation in the brain. J. Physiol. 596, 347–350.
[3] Barros, L. F. (2013). Metabolic signaling by lactate in the brain. Trends Neurosci. 36, 396–404.
[4] Ahmed, K., Tunaru, S., Offermanns, S. (2009) GPR109A, GPR109B and GPR81, a family of hydroxy-carboxylic acid receptors. Trends Pharmacol. Sci. 30, 557–62.
[5] Herrera-López, G., Griego, E., Galván, E. J. (2020). Lactate induces synapse-specific potentiation on CA3 pyramidal cells of rat hippocampus. PLoS One. 15, 1–22.
[6] Tang, F., Lane, S., Korsak, A., Paton, J. F. R., Gourine, A. V., Kasparov, S., Teschemacher, A. G. (2014) Lactate-mediated glia-neuronal signalling in the mammalian brain. Nat. Commun. 5, 1–13.
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